Wie Östrogene das Gehirn verändern

Es gibt wichtige Unterschiede bei der Wirkung von Medikamenten zwischen Männern und Frauen

INTERVIEW: CHRISTINA RADEMACHER
vom 26.05.2021

Auch im Erwachsenenalter ist das Gehirn wandlungsfähiger, als man lange angenommen hat. So vergrößert sich bei Frauen jeden Monat parallel zum ansteigenden Östrogenspiegel vor dem Eisprung der Hippocampus, eine Gehirnregion, die für Gedächtnis, Stimmung und Emotionen wichtig ist. Auch nach der Geburt eines Kindes zeigen sich Unterschiede im Gehirn: Bei Frauen mit postpartaler Depression etwa bleiben bestimmte Enzymwerte für längere Zeit stark erhöht. Wie sich das weibliche Gehirn in Abhängigkeit von Geschlechtshormonen verändert, untersucht Julia Sacher. Die Psychiaterin leitet das EGG (Emotions & neuroimaGinG) Labor am Max-Planck-Institut und eine Spezialsprechstunde im Helios Park- Klinikum Leipzig.

Frau Sacher, warum interessiert Sie speziell das weibliche Gehirn?

Julia Sacher: Weil es wichtige Unterschiede bei Erkrankungen und bei der Wirkung von Medikamenten zwischen Männern und Frauen gibt, die wir noch nicht gut verstehen. Wir haben viel weniger Daten über die Körper und Gehirne von Frauen als von Männern.

Wieso wurde das weibliche Gehirn in der Forschung vernachlässigt?

Sacher: Das hängt unter anderem mit der Verteilung der Ressourcen zusammen. Auch heute noch sind es in erster Linie Männer, die die Forschungsfragen stellen und Forschung machen. Obwohl inzwischen deutlich mehr Frauen als Männer Medizin studieren, verlieren wir viele dieser Frauen nach der Postdoc-Phase. Bei entfristeten Professuren und Lebenszeitstellen, also bei Arbeitsverhältnissen, die es erlauben, langfristige Forschung zu planen, liegt der Frauenanteil nur bei etwa 23 Prozent.

Welcher Methoden bedienen Sie sich?

Sacher: Wir verwenden bildgebende Verfahren wie Magnet-Resonanz-oder Positronen-Emissions-Tomographie PET. Eine nuklearmedizinische Methode, die vor allem bei der Entwicklung von neuen Medikamenten bedeutsam ist: Wenn untersucht werden soll, ob ein Medikament das Gehirn erreicht und wo es dort wirkt, kann man das sichtbar machen, indem man die Substanz radioaktiv markiert. Wir sind damit nicht ausschließlich auf Tiermodelle wie Experimente mit Ratten angewiesen. Deren Menstruationszyklus dauert vier Tage und ist damit schlecht mit dem menschlichen vergleichbar. Aus den Tiermodellen wissen wir aber, dass Geschlechtshormone bei vielen Prozessen im Gehirn starke Modulatoren sind. Es gibt Vorgänge, die man mit PET sichtbar machen kann, zum Beispiel neurochemische Veränderungen in weiblichen Gehirnen innerhalb der ersten Woche nach einer Entbindung.

Was für Veränderungen sind das?

Sacher: Zum Beispiel verändert sich die Monoaminooxidase A, kurz MAO-A. Das ist ein Enzym im Gehirn, das die Monoamine, also Serotonin, Dopamin und Noradrenalin, abbaut. Deshalb gehören MAO-A-Inhibitoren, die das Enzym hemmen und dafür sorgen, dass mehr Monoamine verfügbar sind, zu den am stärksten stimmungsaufhellend wirkenden Antidepressiva. Das Problem sind die Nebenwirkungen, zum Beispiel ein Anstieg des Blutdrucks. Aber wenn das Enzym nicht permanent und nicht im gesamten Körper, sondern nur im Gehirn gehemmt wird, sind diese Medikamente relativ gut verträglich. Tiermodelle zeigen einen Zusammenhang zwischen der MAO-A und Östrogen: Wenn Östrogen erhöht ist, sinkt das Enzym ab und umgekehrt. Nach einer Entbindung rutschen die Östrogenspiegel durch den Verlust der Plazenta innerhalb von wenigen Stunden um das 500-bis Tausendfache ab. Wir wollten daher untersuchen, ob sich dieser abrupte Abfall auf das Enzym auswirkt, und haben Frauen nur wenige Tage nach der Entbindung zu einem PET-Scan eingeladen. Bei all diesen Frauen war MAO-A im gesamten Gehirn um mehr als vierzig Prozent erhöht. Das heißt, dass diese Frauen wahrscheinlich nach der Entbindung in kurzer Zeit viele Monoamine verlieren, und das erklärt die Stimmungsschwankungen nach der Geburt ziemlich gut, zumal der Enzymspiegel am fünften Tag nach der Geburt, an dem das Stimmungstief besonders ausgeprägt ist, am höchsten war.

Warum erkranken dann nur manche an einer Wochenbettdepression?

Sacher: In einer Folgestudie haben wir gesunde und an Wochenbettdepression erkrankte Frauen bis zu einem Jahr nach der Entbindung untersucht. Bei gesunden sank das Enzym wieder in den Normalbereich ab. Patientinnen mit einer Wochenbettdepression hatten weiterhin relativ hohe MAO-A-Spiegel, durch die es zu einem kontinuierlichen Monoamin-Verlust kommen kann.

Wie kann man das verhindern?

Sacher: Für stark Betroffene ist es wichtig, klinische Studien für MAO-A-Inhibitoren für das Krankheitsbild Wochenbettdepression auf den Weg zu bringen. MAO-A kann aber auch durch Lifestylefaktoren wie Rauchen, Stress oder Schlafverhalten beeinflusst werden. Nahrungsmittel wie Bananen, Blaubeeren oder Schokolade erhalten Vorstufen von Serotonin und können sich positiv auf die Stimmung auswirken, ebenso entsprechende Nahrungsergänzungsmittel, für die es erste spannende Befunde gibt.

Sie haben beobachtet, dass es bei Frauen parallel zum Rhythmus des Östrogenspiegels Veränderungen im Gehirn gibt. Was genau passiert da?

Sacher: Wir haben eine Probandin über vier Zyklen untersucht und parallel zu den Schwankungen des Östrogens Veränderungen in der grauen und weißen Substanz des Hippocampus festgestellt. Zwar ist die MRT eine indirekte Methode, aber es gibt Tierbefunde, wonach Östrogen und Progesteron in sehr kurzer Zeit synaptische und dendritische Veränderungen, also Veränderungen an der Nervenzelle, die für die Signalübertragung wichtig sind, auslösen können. Umbauvorgänge im Gehirn können Anpassung bedeuten: Wenn die Anpassung gut funktioniert, ist es positiv; wenn überangepasst oder auf einen Reiz reagiert wird, der gar nicht mehr da ist, kann das negative Folgen haben.

Das weibliche Gehirn reagiert auf Veränderung des Östrogenspiegels?

Sacher: Das halten wir für wahrscheinlich: Die geschlechtshormonelle Umgebung kann wichtige Reize für Umbauvorgänge im Gehirn setzen. In diesem Zusammenhang ist es spannend, das Krankheitsbild der prämenstruellen Dysphorie, kurz PMDS, zu betrachten. Die Frau, die wir untersucht haben, hatte keine Probleme mit Depressionen, Müdigkeit oder anderen Symptomen vor der Periode -vielleicht sind also die Veränderungen im Gehirn das Gesunde und finden bei unseren Patientinnen gerade nicht statt? Um noch einmal zur Wochenbettdepression zurückzukehren: Das erste Medikament speziell für diese Erkrankung wurde letztes Jahr in den USA zugelassen und enthält einen Stoff, der wie ein Progesteron-Metabolit, also wie ein Stoffwechselprodukt von Progesteron, aussieht. Es wirkt im Gehirn auf GABA-A-Rezeptoren. GABA sind beruhigend wirkende Neurotransmitter.

Welche Forschungsfragen stellen sich für die nächsten zehn Jahre?

Sacher: Wir sollten besser erforschen, wie sich Lifestylefaktoren wie Schlafverhalten und unser Umgang mit Stress auf die Zeit nach der Geburt auswirken und was man in diesem Feld mit Nahrungsergänzungsmitteln bewirken kann. Die Zeit der Schwangerschaft und des Stillens sollte viel stärker ins Zentrum der Forschung gerückt werden. Mich interessieren auch die Interaktionen zwischen Geschlechtshormonen und Gehirn in den verschiedenen Lebensphasen. Es gibt geschlechtsspezifische Unterschiede bei Erkrankungen, die auch abhängig vom Lebensalter sind. Von Depressionen sind Frauen doppelt so oft betroffen wie Männer, zumindest in jenem hormonell stark beeinflussten Lebensabschnitt von Beginn der Pubertät bis zum Ende der Wechseljahre. Leider fehlen uns Daten für das mittlere Lebensalter. Wie viele Männer und Frauen zwischen 35 und 55 haben schon Zeit, an Studien teilzunehmen? Diese Daten bräuchten wir, um Demenzvorbeugung erforschen zu können.

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