Die dritte Corona-Impfung – wann und wozu, und braucht es sie?

Was die dritte Impfung betrifft, heißt es, mit vielen Unsicherheiten zu leben. Aufgrund vorläufigen Wissens vorschnelle Entscheidungen zu treffen, ist keine gute Idee, sagt Epidemiologe Robert Zangerle. Ein paar Dinge sind aber sicher: Die Sorge um die Gruppe der Immungeschwächten sähe anders aus als die bestehende Praxis. Die derzeitige Impfquote ist zu tief, um eine „vierte“ Welle zu verhindern. Und die Vorarlberger schießen die größten Böcke. A.T.

»Ob, wann und bei welchen Personen hat eine dritte Impfung Sinn? Eine solche dritte Impfung, ein „Booster“, steht bei vielen Corona-Diskussionen derzeit ganz oben auf der Agenda. Bevor diese Fragen hier ansatzweise beantwortet werden, muss ich mich gegen den in diesem Zusammenhang nicht zweckdienlichen Begriff „Booster“ wehren. Obwohl er gar nicht falsch ist. To boost heißt erhöhen, verstärken, fördern, ankurbeln. Das ist es doch, was man mit einer 3. Impfung erreichen will? Sicher. Trotzdem vermengt die inflationäre Verwendung der „Boosterung“ gänzlich unterschiedliche Sachlagen, was ein Verständnis für die Impfung erschwert. Als hätte die Seuchenkolumne nicht immer wieder versucht, die Bedeutung einer Health Literacy für Prävention im Allgemeinen, und für die Ausrollung der Covid Impfung im Besonderen hervorzuheben.

Was ist die Rolle einer zusätzlichen Impfung? Es gibt prinzipiell zwei voneinander zu unterscheidende mögliche Anwendungen:

• Zusätzliche Impfung nach einer „vollständigen“ Impfung: wenn davon ausgegangen werden kann (muss), dass die primäre Immunantwort auf die „Grundimmunisierung“ mit hoher Wahrscheinlichkeit unzureichend ist.

• Booster- oder Auffrischungsimpfung: zusätzliche Dosis, wenn die initiale Anwendung einer Grundimmunisierung zu einer ausreichenden Immunantwort geführt hat, aber über die Zeit hinweg in der Wirkung nachgelassen hat („Waning immunity“). Bekanntes Beispiel, die Zeckenimpfung, die alle paar Jahre aufgefrischt werden muss. Die konkrete zeitliche Abfolge des Verlustes einer Wirkung der Impfung und die daraus eventuell erwachsende Notwendigkeit eines Covid Boosters ist allerdings (noch) nicht etabliert.

Eine unzureichende Impfung bei initialer Grundimmunisierung trifft bei mäßiger bis schwerer Immunschwäche zu, dazu gibt es reichlich gesichertes Wissen, weshalb in den letzten Tagen sowohl die amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) eine dritte Dosis zugelassen hat bzw. die Seuchenbehörde CDC und ihr Impfgremium (ACIP) diese Vorgangsweise empfohlen haben, und zwar nur für folgende Gruppen (gelten als mäßige bis schwere Immunschwäche):

• Laufende oder gerade durchgeführte Therapie einer Krebserkrankung (solide Tumore oder hämatologische Malignome)

• Empfänger von Organtransplantaten oder rezenter Stamzelltransplantation

• Moderate bis schwere primäre Immunschwäche (z.B. Di George, Wiskott-Aldrich Syndrom)

• Fortgeschrittene (CD4 Zellen unter 200) oder unbehandelte HIV-Infektion

• Laufende Behandlung mit Hoch-Dosis Kortison (20 mg oder mehr Prednison Äquivalent), Alkylanzien, Antimetaboliten, Tumor Nekrose Faktor (TNF) Blocker und anderen Biologika, die in ihrer Wirkung das Immunsystem schwächen

• Chronische Erkrankungen, wie z.B. Asplenie (Funktionsverlust der Milz) und chronische Nierenerkrankungen, die mit unterschiedlichen Graden an Immunschwäche assoziiert sind.

Wenngleich die Graduierung einer Immunschwäche und die Definition einer mäßigen oder schweren Immunschwäche im Prinzip fehlt, gibt es doch eine gewisse Übereinstimmung, niedergelegt in „Best Practice Guidelines“. Die Zahl der so definierten Menschen mit Immunschwäche wird in Österreich auf etwa 200 000 geschätzt. Sie haben

• Größeres Risiko, schwer an Covid zu erkranken

• Sie haben ein höheres Risiko für

• Verlängerte Infektion mit SARS-CoV-2 und verlängertes Abschilfern von SARS-CoV-2

• Virale Evolution (Mutationen) während Infektion und Behandlung im Krankenhaus

• Niedrigere Spiegel an Antikörpern/neutralisierenden Antikörpern (Grafik)

• Übertragen SARS-CoV-2 mit höherer Wahrscheinlichkeit an Haushaltsmitglieder

Bei Patienten in Krankenhäusern, die bei voller Immunisierung angesteckt wurden („Durchbruchsinfektionen“) fanden sich überproportional viele mit Immunschwäche (40-44%), sowohl in den USA  als auch in Israel. Auch die Effektivität der Impfung ist bei Immungeschwächten gegenüber Immungesunden reduziert (symptomatische Infektion 59-72% gegenüber 90-94%, hier und hier ).

Studien, die die Immunantwort von Immungeschwächten auf die 1. und 2. Impfung verglichen fanden, dass die Antwort auf die 1. Impfung im Vergleich deutlich schwächer ausfiel. Aus all dem Gesagten wurde schnell klar, dass die „Grundimmunisierung“ von Immungeschwächten nicht einfach den üblichen 2 Dosen entsprechen kann. Das ist bei der Einführung neuartiger Impfstoffe nichts Fremdes und Unerwartetes, aber dennoch ist es aufwändig und es dauert, bis Daten halbwegs den Weg weisen können. Manche Länder wollten nicht wie die USA zuwarten und haben bereits vor Längerem Empfehlungen für eine 3. Impfung verlautbart:

• Frankreich (verlautbart 11. April), 3. Impfung 4 Wochen nach der 2. Dosis für Patienten, die „schwer immungeschwächt“ sind und mit der Aussicht, dies zu einem späteren Zeitpunkt auf weniger schwer immungeschwächte Patienten auszudehnen.

• Israel (verlautbart 11. Juli) empfahl 3. Impfung für Patienten mit Organ- oder Stammzelltransplantation, Blutkrebs, Autoimmunerkrankungen mit immununterdrückender Therapie, schloss zu diesem Zeitpunkt aber Patienten mit Lungen- Darm- und Brustkrebs aus.

• Großbritannien (verlautbart 1. Juli); 3. Impfung für Immungeschwächte 16 Jahre alt oder älter, Beginn September

• Deutschland (verlautbart 2. August), 3. Impfung ab September für Immungeschwächte und die Ältesten

• Schweden (verlautbart 3. August); Mehrheit der Bevölkerung soll 2022 eine 3. Impfung bekommen

• Österreich (besprochen am 10. August im Ö1 Journal um acht durch Minister Mückstein) streng nach dem 1. G (Geimpft) der 3 G Regel. Genau 9 Monate nach den ersten Vollimmunisierungen soll am 17. Oktober identisch zur Priorisierung Anfang des Jahres eine 3. Impfung kommen

Vorerst wurden Fallserien über Patienten mit Organtransplantationen (z.B. hier) oder Dialyse (z.B. hier ) publiziert. Im Prinzip reagierten von denjenigen Patienten, die nach 2 Impfungen noch keine messbare Antikörperbildung aufgewiesen 33-50% hatten, nach der dritten Impfung mit Antikörperbildung. Moderna führte eine Placebo-kontrollierte Studie bei 120 Patienten mit Organtransplantation durch, jeweils die Hälfte mit Verum bzw. Placebo. Das Resultat (nächste Grafik) eindrucksvoll: ein sehr deutlicher Anstieg der Antikörperkonzentration, eine stark gesteigerte Fähigkeit, SARS-CoV-2 zu neutralisieren und auch mehr funktionsfähige T Zellen (CD4 Lymphozyten).

Immungeschwächte brauchen also nicht einfach einen „Booster“, sondern eine umfassendere Grundimmunisierung, die sehr an die Grundimmunisierung bei Immungesunden mit inaktivierten Totimpfstoffen erinnert (Zeitpunkt null, 1-2 Monate später und ein halbes oder ganzes Jahr danach – Beispiele sind FSME, Tetanus, Diphtherie oder Hepatitis B. Im Standardwerk Plotkin’s Vaccines heißt es: „2 priming doses 1 month apart followed by a third dose 6 months after …“ der Begriff Booster wird an dieser Stelle vermieden. Auch im österreichischen Impfplan wird der Begriff Booster vermieden – die Rede ist dort nur von „Auffrischungsimpfungen“.

Das nationale Impfgremium schreibt in seinen Anwendungsempfehlungen vom 7. Juli: „Sind nach der 2. Impfung keine neutralisierenden Antikörper nachweisbar, wird zeitnah (Abstand frühestens 4 Wochen zur 2. Dosis) eine 3. Impfung empfohlen.“ . Das ist ziemlich vage und unterscheidet sich zudem von der Vorgangsweise anderer Länder, vor allem von der soeben ausgesprochenen Zulassung einer 3. Impfung durch die amerikanische Behörde FDA, die eine 3. Impfung nicht mit einem Antikörpertest verbinden will, sondern dem Status Immunschwäche aufgrund bestimmter Erkrankungen und Therapien. Auch die Politik bleibt hier sehr vage, bisher gab es dazu ein Interview von Gesundheitsminister Wolfgang Mückstein im Ö1 Journal um acht vom 10. August: „Es gibt gewisse Gruppen, zum Beispiel Immunsupprimierte, wo man nach Rücksprache mit dem Arzt eventuell auch früher impfen kann.“

Das erinnert sehr an die Vernachlässigung der Immungeschwächten durch unsere Verantwortlichen im Frühjahr beim Ausrollen der Impfung. Damit diese Patienten überhaupt eine Impfung erhielten, mussten Ärzte und in einigen Fällen die Betroffenen selbst hartnäckig darum kämpfen. Jetzt ist es zwar leichter, zu Impfstoff zu kommen. Aber prinzipiell angemessene Sorge um diese Gruppe sähe anders aus.

Noch ein Wort zur Antikörperbestimmung: mein Umfeld und ich haben das natürlich nicht gemacht. Ich bin mir aber sicher, dass es kein Land gibt, wo so oft Antikörper bestimmt wurden. Das bekam indirekt offizielle Unterstützung, zumal da im 3. G („Genesen“), auch Antikörperbestimmungen enthalten sind. Eine Messung von Antikörperspiegeln hat in bestimmten, aber sehr wenigen Einzelfällen durchaus medizinische Berechtigung, aber nicht in so verallgemeinerter Form. Mir schient, dahinter steckt nicht selten die von bestimmten Experten geäußerte Meinung, die „Durchseuchung“ sei schon weit fortgeschritten. Diese Experten sind jedes Mal aufs Neue erstaunt sind, dass sich Covid schon wieder und immer noch stark verbreitet.

In dieser Haltung zeigt sich auch ein in Österreich verbreitetes, vereinfachtes Verständnis immunologischer Reaktionen, wie man am Beispiel Hepatitis B zeigen kann. So wird in manchen Ländern (USA!) zwar empfohlen, nach der Grundimmunisierung der Impfung gegen Hepatitis B die Antikörper zu messen. Wenn sie einen bestimmten Wert überschritten haben (100 internationale Einheiten pro Milliliter), dann braucht man nie wieder einen Antikörpertest zu machen und die Impfung auch nie mehr aufzufrischen. Das besondere Argument hier lautet, die Inkubationszeit von Hepatitis B beträgt 30 Tage und oft viel länger, also mehr als lang genug, dass das Immunsystem bei erneutem Kontakt mit dem Virus mittels seiner Gedächtnis B Zellen und T Zellen die Immunantwort vollständig anwerfen kann, selbst wenn die nach der ursprünglichen Impfung gebildeten Antikörper bis dahin verlorengegangen sein mochten. Bei der Covid Impfung hat man mit einer durchschnittlichen Inkubationszeit von 5-6 Tagen einen ähnlichen Vorteil gesehen, konkret gegenüber der Grippe, deren Inkubationszeit im Schnitt lediglich 1-2 Tage dauert.

Nach der offiziellen Zulassung einer dritten Impfung für Immungeschwächte in den USA blieben aber auch Enttäuschungen zurück, weil die Zulassung einer 3. Impfung mit einem mRNA Impfstoff nicht für Immungeschwächte gilt, die mit dem Einmal-Impfstoff von Janssen geimpft wurden. Das sollen zwar wenige sein, trotzdem wurde das von vielen Experten als feig gewertet, weil das Fehlen von Daten bei diesen Geimpften in diesem Fall als unzulässiges Argument gegen die 3. Impfung betrachtet wird. Da können wir gespannt sein, wie die EMA reagiert und ob das besondere Problem Österreichs mit beinhart durchgezogener 2. Impfung mit AstraZeneca überhaupt adäquat gelöst werden kann. Leider haben auch immungeschwächte Personen den Impfstoff von AstraZeneca erhalten. Stay tuned.

Irgendwann, da sind sich die Experten einig, wird bei allen Geimpften eine Auffrischimpfung nötig sein. Idealerweise mit einem an Delta angepassten Impfstoff. Doch wann das sei, wird wohl eher eine intensive internationale Diskussion bestimmen als die beiden mRNA Impfstoffhersteller, Moderna und BioNTech/Pfizer, die für eine generelle 3. Impfung bei der FDA und der europäischen Zulassungsbehörde EMA angesucht haben.

Gesicherte Daten zu einer wirklichen „Booster-“ / Auffrischungsimpfung für andere als mäßig bis schwer Immungeschwächte liegen nicht vor. Das ist auch ein wissenschaftlich wirklich kniffliges Problem. Im Prinzip will man dazu klinische Daten haben, also wissen, wie oft jemand, der voll geimpft wurde, Symptome entwickelt oder gar schwer erkrankt. Die Bestimmung des Abfallens von neutralisierenden Antikörpern (also eines „Surrogatmarkers“) hilft nicht direkt weiter, weil – wie oben bereits geschildert – das Immunsystem angeworfen werden könnte bzw. andere Teile des Immunsystems (T Zellen) wichtige Aufgaben wahrnehmen. Erinnert mich an HIV, wo vor 25 Jahren in den Studien die Todesfälle gezählt wurden, bis klar gezeigt werden konnte, dass die Unterdrückung der Virusvermehrung (HIV-RNA leicht zu messen) exakt mit dem klinischen Endpunkt Tod korreliert. Dann erst, also Jahre später, war klar, dass „no more body counts“ notwendig waren.

Die Fragestellung bei Corona ist aber noch komplizierter: Es gibt eine neue Virusvariante Delta, die wesentlich ansteckender ist und bei der die klinischen Endpunkte auch getrennt gesehen werden müssen: Schutz vor Infektion, Schutz vor Infektion mit Symptomen und Schutz vor Infektion mit schweren Verläufen. Die Frage „Schutz vor Infektion“ ist schwierig bis kaum zu beantworten, da müssten riesige Bevölkerungsgruppen systematisch, oft und wiederholt PCR getestet werden. Das ist kaum oder nur mit extrem großem Aufwand machbar. Also ruht die Beurteilung auf den klaren klinischen Endpunkten. So schaut jetzt die ganze Welt Israel und Großbritannien zu, was passiert.

Das israelische Gesundheitsministerium hat am 22. Juli die Welt entsetzt, weil es Daten zu Ansteckungen zwischen 20. Juni und 17. Juli präsentierte, die zeigten, dass Infektionen mit Symptomen vor allen dann bei Geimpften auftraten, wenn die Impfung lange zurück lag. Der Schutz vor symptomatischer Infektion bei Personen, die ihre vollständige Impfserie bereits im Jänner abgeschlossen hatten, lag lediglich bei 16%, aber der Schutz vor schweren Verläufen war mit 90% unverändert hoch. Der fehlende Unterschied zwischen „infections“ und „symptomatic covid“ unterstreicht das methodische Problem, Infektionen präzise zu erfassen.

Diese Daten sind nach wie vor nicht in einem wissenschaftlichen Journal publiziert worden, was ein wenig erstaunt, weil das sonst schnell erfolgte. Wilde Spekulationen (Impfabstand von 3 Wochen sei zu kurz u.a.), wieso die Immunantwort so schnell abbaute („waning immunity“) machten schnell die Runde, während andere die Besonderheiten der Verbreitung hervorhoben: die Verbreitung von Covid in der ungeimpften Bevölkerung nahm erst nach dem 17. Juli rasant zu. Auch dazu gab es spekulative Hypothesen (Founder effect, Hitzeperiode, die die Menschen in klimatisierte Innenräume treibt u.a.). Jedenfalls erstaunt die Grafik dann doch und man wartet auf eine Analyse des Folgemonats ab dem 7. Juli. Nur, sind die die Daten nicht auch verzerrt, weil Israel seit 30. Juli die Hälfte der Bevölkerung über 60 Jahre geimpft hat?

Trotz länger andauernder Welle mit der Virusvariante Delta bewertet Public Health England (PHE) die Effektivität der Impfstoffe sehr behutsam. Sie verleihen für Studien zu bestimmten Endpunkten oder Impfstoffe die methodisch validen Attribute „low (rot)“ oder „moderate (gelborange) confidence“, siehe Tabelle, oder machen keine Angaben, weil aus ihrer Sicht die Daten dafür unzureichend wären (insufficient data“). Daten mit High Confidence wurden im führenden klinischen Journal publiziert. Die Darstellung durch PHE zeigt, dass man im Augenblick Geduld braucht, bis mehr Wissen vorhanden ist. Es ist nicht sinnvoll und schon gar nicht notwendig, Vorläufiges, dafür aber gleich in großen Mengen produziertes Wissen, als gesichert und allgemeingültig hinzustellen. Sicher, das Vorsichtsprinzip muss im Auge behalten werden. Ungesichert bzw. nicht im Detail aufgedröselt ist die doch ungemein entscheidende Frage, ob der verminderte Schutz vor Infektionen oder milden Verläufen von Covid, eher Delta oder doch einer „waning immunity“ geschuldet ist.

Ganz sicher ist aber, dass die derzeitige Impfquote zu tief ist, um eine „vierte“ Welle zu verhindern. Ja, mit hoher Wahrscheinlichkeit kann das in Österreich auch nicht mehr ausreichend geändert werden. Österreich wird Anfang Oktober deutlich unter 70% Impfabdeckung zu liegen kommen, und die Impfabdeckung wird bis dahin bei den über 50-Jährigen kaum auf 80% kommen, sodass die Aussichten, die Intensivstationen nicht schwer zu belasten, getrübt sind. Stadtrat Peter Hacker aus Wien hat sicher recht, wenn er im Augenblick warnt und zur Impfung aufruft, besonders glaubwürdig und erfolgreich ist er aber nicht, wenn man die betrübliche Impfrate von 72,8% der 65-74-Jährigen in Wien anschaut (Burgenland im Vergleich 89,1%). Und daran sollen nur die vielen Impfungen der Pendler aus Niederösterreich in Wien schuld sein? Die Chuzpe der österreichischen Vertreter des „konzeptlosen Köchelkonzepts“ (© Seuchenkolumne) ist immer für Blüten gut. Den Vogel abgeschossen hat hier Gesundheitslandesrätin Martina Rüscher aus Vorarlberg, die im späten Herbst mit Booster-Impfungen Wellen brechen will .

 

Ausgerechnet die Vorarlberger, die das Impfen erst gegen Ende Oktober wieder voll anlaufen lassen wollen. Mit der dann stumpf gewordenen Waffe eines linearen Werkzeugs gegen exponentielle Ausbreitung vorgehen? Interessant. Mit Anlauf ins Desaster? Mehr davon morgen.« R. Z.

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Ihr Armin Thurnher